BOB平臺
梅奧診所Shaji Kumar：髓外多發(fā)性骨髓瘤的診斷和治療
多發(fā)性骨髓瘤（MM）漿細(xì)胞中有一種亞克隆，它可以生長于骨髓之外，因此導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤在骨髓外的發(fā)生和發(fā)展，稱為多發(fā)性骨髓瘤髓外病變（extramedullary disease，EMD）。
其中，少數(shù)患者就診時(shí)發(fā)現(xiàn)軟組織漿細(xì)胞瘤，稱為合并髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)生率為3.5%～18%。
因?yàn)槿狈ο嚓P(guān)共識，當(dāng)前EMD的定義比較混亂，因此作者提出了EMD的簡易分類
EMD相關(guān)的癥狀多與病灶部位有關(guān)，關(guān)于EMD受累部位的相關(guān)報(bào)道匯總見下表
整體來說，診斷時(shí)多發(fā)性骨髓瘤伴髓外病變的發(fā)病率為7%，而復(fù)發(fā)時(shí)的發(fā)病率在6-20%?；颊咧?5%為骨相關(guān)的髓外病變，且中位年齡高于非骨依賴型（Bone independent EMD）（71 vs 60.5歲)。
根據(jù)報(bào)道，2005-2014年期間，多發(fā)性骨髓瘤伴髓外病變的發(fā)病率已由6.5%升至23.7%。從診斷MM到發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤伴髓外病變的中位時(shí)間19-23個(gè)月。
有報(bào)道顯示，存在高危易位t(14;16) 和 t(14;20)的患者中髓外病變更常見，其OS更差。
此外，存在溶骨性病變和高鈣血癥的患者也是發(fā)生髓外病變的高危患者，其他的風(fēng)險(xiǎn)因素包括治療史（治療2線個(gè)月）和allo-SCT等。
當(dāng)然，復(fù)發(fā)患者中髓外病變發(fā)生率的增加也許正反映出患者OS的增加，并且我們當(dāng)前對髓外病變的了解也是新興治療方法出現(xiàn)之前所無法企及的。
骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境活化信號瀑布之間有相互作用，后者還可以介導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞到骨髓的趨化性和黏附力。stromal derived factor 1 a (SDF 1-A) 結(jié)合到CXCR4受體和黏附分子樣VLA-4、P-selectin、 CD 56、 CD 44，能加強(qiáng)骨髓瘤細(xì)胞的黏附力。而以下因素可導(dǎo)致腫瘤傳播：趨化因子和黏附分子低表達(dá)；植膜CS81/CD 82跨膜四蛋白失表達(dá)和腫瘤啟動子肝素酶過表達(dá)；通過腫瘤微環(huán)境的各種生長因子和低氧環(huán)境上調(diào)CXCR4，而CXCR4調(diào)節(jié)髓外骨髓瘤表型的獲得。詳見下圖
除此之外，PCAT-1/Wnt β-catenin 信號軸也可影響骨髓瘤細(xì)胞的生長、生存和遷移。
頭部、頸部和肝臟是骨髓瘤診斷時(shí)髓外病變最常見的部位，而復(fù)發(fā)時(shí)則為胸水。作者假定，多發(fā)性骨髓瘤髓外病變克隆的特定趨性或歸位性導(dǎo)致其更傾向于轉(zhuǎn)移到上述部位。
近期有研究認(rèn)為，長鏈非編碼RNA樣MALAT1和 MEG-3能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄時(shí)和轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)，并且表觀遺傳學(xué)水平也可影響腫瘤起始、轉(zhuǎn)移和耐藥。MALAT1位于11號染色體，髓外病變明顯高于髓內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞，且啟動治療后MALAT1大幅度下降患者有明顯的PFS延長，而治療后MALAT1變化較小的患者早期進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)卻顯著更高。
髓外病變的增值指數(shù)較高，p27表達(dá)較低，CCND-1和 p53共陽性也較低。此外BCl-2和 Bcl-xl為強(qiáng)陽性，存在CD56下調(diào)和CD44上調(diào)。
骨髓瘤的基因畸形一般可通過FISH予以鑒別，同時(shí)FISH也有重要的預(yù)測價(jià)值，但髓外病變中的細(xì)胞遺傳學(xué)特征尚未明確。
少數(shù)研究認(rèn)為髓外病變中t(4;14)、 t(14;16)、 gain(1q21)和 del(17p)是細(xì)胞遺傳學(xué)高危因素；也有學(xué)者覺得del(17p13)和 del(13q14)是進(jìn)展到髓外病變的標(biāo)志物，而del(13)是髓外骨髓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素；(1q)與較差預(yù)后相關(guān)；器官浸潤中的高危細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)生率高于多發(fā)性骨髓瘤髓外病變。
見下表。與多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)檢查一致，髓外病變的檢查也需要腫瘤活檢/ FNAC免疫組化和骨髓活檢，以評估漿細(xì)胞形態(tài)和漿細(xì)胞浸潤程度。
疾病進(jìn)程中產(chǎn)生髓外傳播的患者，其血清M蛋白和血紅蛋白水平明顯降低，而LDH則明顯高于診斷時(shí)就存在髓外病變的患者。此外，在整個(gè)疾病進(jìn)程中使用高靈敏度影像學(xué)技術(shù)如MRI和PET/CT，也可以診斷出高達(dá)30%的患者。
隨著新藥時(shí)代各種不同機(jī)制藥物的出現(xiàn)，髓外多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率也在增長，因此有學(xué)者假定，新藥可導(dǎo)致耐藥、固有侵襲性和非骨髓依賴型克隆，但缺乏相關(guān)臨床證據(jù)。
在未經(jīng)治療的髓外病變患者中，新藥較傳統(tǒng)化療的CR率更高。而在R/R患者中，PACE、Dexa-BEAM 和 HyperCVAD方案化療后ASCT或auto-allo-SCT也有成功報(bào)道，此外泊馬度胺在復(fù)發(fā)時(shí)也有效，而卡非佐米有治療活性，但在非骨依賴型患者的預(yù)后不如骨相關(guān)髓外病變。此外，復(fù)發(fā)患者的治療方案須考慮既往治療和復(fù)發(fā)時(shí)的緩解維持時(shí)間。
CNS髓外腫塊常發(fā)生于顱頂、顱底、鼻子或副鼻竇的骨病灶，而原發(fā)硬腦膜(pachy-meningeal)浸潤罕見。此外，osteo dural浸潤（25個(gè)月）的OS是柔腦膜浸潤（6個(gè)月）的4倍。對于CNS髓外病變，聯(lián)合CNS靶向治療（包括放療和鞘內(nèi)化療）和全身治療（包括可以透過血腦屏障的新藥）具有治療活性。免疫調(diào)節(jié)劑在透過血腦屏障方面優(yōu)于蛋白酶體抑制劑，但需要更加多的前瞻性研究確認(rèn)最佳治療策略。
Dara治療髓外病變的數(shù)據(jù)同樣較少，對 GEN501研究第2部分和 SIRIUS研究的合并分析中，評估了Dara治療重度預(yù)處理MM患者，其中髓外浸潤亞組的ORR為16.7%，同時(shí)也改善了緩解/微小緩解/疾病穩(wěn)定患者的OS。此外也有個(gè)案報(bào)道顯示Dara治療髓外病變有效，包括《中華血液學(xué)雜志》近期報(bào)道的Dara聯(lián)合DECP方案治療髓外復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤一例。
對于誘導(dǎo)治療后緩解的髓外病變患者，下一步優(yōu)選方案是移植，但ASCT的獲益貌似非常有限。西班牙PETHEMA工作組認(rèn)為，大劑量美法侖預(yù)處理聯(lián)合ASCT后OS更短（46.7個(gè)月VS 未達(dá)到）但2年P(guān)FS無差異。單次ASCT后的預(yù)后不佳的可能原因是髓外多發(fā)性骨髓瘤中高達(dá)40%的患者存在高危細(xì)胞遺傳學(xué)因素，并且單個(gè)還是多個(gè)髓外病變部位，以及受累器官也會影響ASCT患者的預(yù)后。
因此，有學(xué)者覺得一線串聯(lián)移植較單次移植可以克服髓外病變的不良預(yù)后。關(guān)于串聯(lián)移植的研究表明，高危亞組患者（包括單次ASCT后未獲得VGPR、ISS 2/3分、高危細(xì)胞遺傳學(xué)）串聯(lián)移植的獲益更多。
但EMBT注冊研究報(bào)道認(rèn)為，對于髓外病變患者，一線單次ASCT和串聯(lián)ASCT的3年P(guān)FS和OS均相似。
診斷時(shí)或疾病進(jìn)程中存在髓外病變的MM患者均為髓外病變高危復(fù)發(fā)患者，且非骨依賴型和骨相關(guān)髓外病變的復(fù)發(fā)率相似。
Allo-SC的優(yōu)勢是可以培植無腫瘤細(xì)胞，且存在移植物抗骨髓瘤效應(yīng)可以作用于殘留的惡性漿細(xì)胞。并且Allo-SCT允許給予供者淋巴細(xì)胞輸注，也能帶來緩解并加強(qiáng)移植物抗骨髓瘤效應(yīng)。因此，作者覺得對需要挽救治療的患者，應(yīng)考慮Allo-SCT作為平臺，以利用移植物抗骨髓瘤效應(yīng)給予移植后額外治療。
導(dǎo)致患者PFS和OS不佳的因素包括：診斷時(shí)伴髓外病變、復(fù)發(fā)時(shí)存在髓外病變、骨髓瘤伴非骨依賴型髓外病變、多發(fā)器官浸潤、CNS浸潤、未ASCT、移植后未達(dá)VGPR、β2微球蛋白5 mmol/L、ISS 2/3、急性移植物抗宿主病等。
也有報(bào)道認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)可當(dāng)作ASCT后PFS不佳的預(yù)測因素，而骨髓漿細(xì)胞比例作為ASCT后OS不佳的預(yù)測因素。
EBMT報(bào)道的3年非復(fù)發(fā)死亡率，骨相關(guān)髓外病變患者為3%，器官浸潤髓外病變患者則為7%。導(dǎo)致死亡的根本原因?yàn)榧膊?fù)發(fā)或進(jìn)展(86.3%)、感染(7.1%)、繼發(fā)腫瘤或移植后淋巴增殖紊亂(3.6%)、器官損傷或衰竭(1.8%)和毒性(0.4%)。
髓外病變在MM中的邊界還比較模糊，且急需共識進(jìn)行定義。同時(shí)，髓外病變的發(fā)病率可能被大幅低估。
總的來說，應(yīng)規(guī)劃新的指南用于指導(dǎo)髓外病變患者的治療和隨訪策略。也需要大型、隨機(jī)化、多中心且長期隨訪的研究，評估當(dāng)前治療方案的療效和安全性，并且新藥中單抗、免疫療法、BCL-2抑制劑也值得探索。
本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任意的毛病，請聯(lián)系健康界（）處理。
多發(fā)性骨髓瘤,Kumar,Shaji,梅奧診所,ASCT,遺傳學(xué),診斷,治療,髓外,患者,病變,細(xì)胞,復(fù)發(fā),因素,移植
